导读
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文|应可钧
2018 年，世界上第一对基因修改婴儿诞生了。贺建奎团队在人类胚胎中对 CCR5 基因进行修改，并宣称假如该修改成功的话，将使胎儿取得对 HIV 的免疫。此音讯发布后马上引发了学术界对其道德问题和安全性的打击和质疑。
但是这些批判声却并没有让基因修改婴儿的 “闹剧” 中止，只是半年之后，俄罗斯生物学家丹尼斯·列布里科夫（Dennis Rebulkov）就宣称方案用更安全的方法，对被预备植入 HIV 阳性母亲体内的胚胎进行基因修改，而他的方针位点的挑选和贺建奎相同：CCR5 基因[1]。
CCR5 是白细胞外表的一个受体蛋白，一起也是 HIV 感染所需求凭借的蛋白。早在 1996 年的一项遗传学研讨就指出，CCR5 基因的一种骤变方式 CCR5-Δ32 好像可以使人取得对艾滋病毒的免疫 [2]；之后的分子生物学研讨进一步确认了 CCR5-Δ32 可以反抗艾滋病毒的侵略 [3]。乍一看，这些依据好像为这些张狂的基因修改婴儿事情供给了支撑，那么是不是经过对疾病相关的基因位点进行修改就可以用于医治或防备疾病了呢？
事实上，基因和疾病的联系并非如此简略。7月30日，世界学术期刊 Frontiers in Genetics 宣布了中山大学教授沈侠团队的研讨工作 [4]，成果标明基因多效性（即一个基因位点与多个性状相关）在疾病骤变位点上广泛存在，这暗示在运用基因修改医治疾病的一起，或许会发生杂乱的副效果，使患者面对罹患其他常见疾病的危险。
有报导称，CCR5 基因的骤变或许添加多种疾病危险，包括西尼罗病毒感染、乳糜泻、本身免疫性甲状腺炎、多发性硬化症和牙周炎。此外，6月30日宣布在 NatureMedicine 上的一篇研讨显现，带有两个CCR5-Δ32 骤变将进步21%的死亡率 [5]。
为了进一步点评基因多效性为基因修改带来的危险，研讨者们运用了包括36万人的基因组数据，对 CCR5-Δ32 骤变与其他131 种疾病的关联性进行了剖析。成果显现，CCR5-Δ32 骤变的确可以明显下降艾滋病、类风湿关节炎以及斯蒂尔病这三种免疫相关疾病的危险。但是与此一起，该骤变也明显提升了冠心病、脊椎狭隘症和支气管炎等杂乱疾病的危险。此外，在不考虑统计学明显性的情况下，在被归入研讨的 131 种疾病中，CCR5-Δ32 骤变进步了其间 93 种疾病的危险。
针对这一现象，为考虑统计学明显性，研讨者们运用混合散布模型进一步点评了该骤变对这些疾病危险影响，成果发现，CCR5-Δ32 进步了 23.1%的疾病的危险，而对76.9%的疾病没有影响。相比之下，其对患者的维护效果近乎为零。
此外，为了点评基因多效性对杂乱疾病位点的影响，研讨者们剖析了六种杂乱疾病（乳腺癌、肺癌、冠心病、二型糖尿病、双相情感妨碍和重度抑郁症）的易感位点。关于UK Biobank全基因组关联性研讨中检测的一千多种性状，在必定的明显性水平下，每一个变异位点均匀大约与 5 种性状相关。但是，与这六种杂乱疾病的易感位点相关的性状个数却都超过了 5 种。这暗示了基因多效性是普遍存在的，而且很或许在与疾病相关的位点上富集，容易修改这些位点或许会因小失大。
“咱们应该感谢作者提出了如此重要的主题——基因修改的潜在副效果。” 芬兰分子医学研讨所的贾克科·莱诺宁（JaakkoLeinonen）说， “该研讨成果指出，在进行基因修改前，咱们应该慎重考虑遗传多效性带来的副效果。特别是，作者供给的数据标明修改 CCR5 基因（发生相似 CCR5Δ32 的骤变）很或许导致咱们不期望看到的表型结果。”
“这项研讨企图提醒 CRISPR 修改 CCR5 基因的潜在、不可避免的副效果。” 美国转化基因组学研讨所的 Sen Peng 如此点评该研讨，“而关于基因修改副效果的评论毋庸置疑是重要的。”
基因修改疗法无疑将在未来成为强壮的临床医治手法，造福人类。但为了达到这个方针，或许现在咱们应该先怠慢脚步，细心审视其副效果，避免形成无法挽回的结果。
参考资料：
[1]Cyranoski, D. "Russian biologistplans more CRISPR-editedbabies." Nature 570.7760 (2019): 145.
[2]Samson, M., Libert, F., Doranz,B. J.,Rucker, J., Liesnard, C., Farber, M., et al. (1996). Resistance to HIV-1infection in caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR-5chemokine receptor gene. Nature doi:10.1038/382722a0
[4]Li, T. and Shen, X. (2019).Pleiotropycomplicates human gene editing: CCR5 32 and beyond. Frontiers inGenetics doi: 10.3389/fgene.2019.00669
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